Körülbelül egymillió új colorectalis rák megbetegedést regisztrálnak évente a világon ebből 150 ezret az Egyesült Államokban. Az Amerikai Rák Társaság szerint a colorectalis rák az Egyesült Államokban a második vezető halálok a rosszindulatú daganatok között, és a rákbetegek körülbelül tíz-tizenöt százaléka ettől a betegségtől hal meg. Élete során minden 18 emberből egy colorectalis rákban szenved, és az Egyesült Államokban évente körülbelül 56 ezer ember hal meg ebben a betegségben.

Az oxaliplatin platina alapú kemoterápiás gyógyszer. Ez az egyetlen olyan platinavegyület, amely klinikai hatékonyságot mutatott a colorectalis rák esetében, és a régebbi, a kategóriájába tartozó gyógyszerektől eltérően nem károsítja a vesét, vagy a hallást. 2003 márciusában az oxaliplatint felvették az Országos Általános Rák Hálózat (NCCN) colorectalis rák terápiás irányelvei közé. Az oxaliplatint jelenleg a Sanofi-Synthélabo forgalmazza több, mint 55 országban, és világszerte széles körű kutatást folytat az új indikációk kifejlesztésére.

Anafilaktikus reakciókat tapasztaltak már az oxaliplatin esetében, és az percekkel az oxaliplatin beadását követően jelentkezik. A tapasztalat szerint az epinefrin, a corticosteroidok és az antihisztaminok enyhítik a tüneteket.

Az oxaliplatin nem adható olyan betegeknek, akik ismert oxaliplatin vagy más platinavegyület-allergiában szenvednek. A fogamzóképes nőket figyelmeztetni kell, hogy ne essenek teherbe az oxaliplatin-kezelés alatt. Más platinavegyületekhez hasonlóan túlérzékenység és anafilaktikus reakciók előfordulhatnak. Az oxaliplatint gyakran társítják pulmonaris toxicitással, amely akár halálos is lehet, illetve az elsődleges perifériás szenzoros neuropátia két fajtájával: egyikük akut, korán jelentkezik és visszafordítható, míg a másik tartós (>14 nap). Az akut tünet, a faringo-laryngealis dysesthesia a betegek 1-2%-nál jelentkezik, akik dysphagia vagy dyspnea szubjektív tapasztalását írják le, laryngospasmus vagy bronchospasmus nélkül (nincs stridor vagy nehézlégzés) szintén előfordulhat. Mind az 5-FU-t, mind pedig az oxaliplatint társítják gasztro-intestinalis és hematológiailag kedvezőtlen eseményekkel. Amikor az oxaliplatint kombinációban alkalmazzák az 5-FU-val, az ilyen események előfordulása gyakoribbá válik. Az egyik leggyakrabban tapasztalt kedvezőtlen esemény az oxaliplatinnal kapcsolatban kombinációban az infúziós 5-FU/LV-val az akut neuropathia 56%, tartós neuropathia 48%, fáradtság (68%), hasmenés (67%), szédülés (65%) és hányás (40%). Változások a hematológiai paraméterekben szintén előfordultak: anemia (81%), leukopenia (76%), neutropenia (73%), és thrombocytopenia (64%).

Az előrehaladott colorectalis rákban szenvedő betegeknél hosszabb átlagos túlélési idő volt tapasztalható, amikor a korszerű kemoterápia során a betegek oxaliplatint (ELOXATINÔ ) kaptak, mint azoknál a betegeknél, akik standard terápiában részesültek oxaliplatin nélkül. A vizsgálat eredményei a legnagyobb túlélési arányt mutatták az összes eddigi, az Egyesült Államokban végzett colorectalis rákkal kapcsolatos tanulmány közül. A jelentős eredményeket az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO) 39. évi tanácskozásán ismertették. Az oxaliplatinnal kapcsolatban 136 absztraktot mutattak be az összejövetelen, és fontos új adatok kerültek napvilágra a betegség korai fázisától az operációt követő adjuváns terápián keresztül az áttétes állapotig, az első, a második és a harmadik vonalbeli kezelésben. Az eredmények azt mutatják, hogy az oxaliplatin hatékony a betegség minden stádiumában, és így szignifikánsan javítja a colorectalis rákban szenvedő betegek várható élettartamát és életminőségét.

Korai stádiumban a MOSAIC kísérlet hatékonysági eredményei bizonyították, hogy a jelenlegi poszt-operatív standard terápia az oxaliplatinnal történt kiegészítése, az 5-Fluorouracil/Leucovorin (5-FU/LV), a vastagbélrák esetében a visszaesés kockázatát 23 százalékkal csökkenti a standard terápiával szemben. Ez a jelentős javulás, amelyet 15 évvel az 5-FU/LV elfogadása után a standard adjuváns terápiában fedeztek fel, fontos lépés ahhoz, hogy több beteget gyógyíthassanak meg anélkül, hogy a biztonságukat drámai módon veszélyeztetnénk. A műtétek után alkalmazott adjuváns terápia során az oxaliplatin alkalmazásával elért eredményeket A. de Gramont mutatta be. A MOSAIC tanulmányt a Sanofi-Synthélabo ösztöndíja támogatta. Összesen 148 központ vett részt a kísérletben, beleértve a GERCOR csoport kiválasztott centrumait.

“Az Oxaliplatin az első olyan hatóanyag, amely az 5-fluorouracillal (5-FU) és a leucovorinnal (LV) kombinálva jelentős jótékony hatást mutat a vastagbél hatásfokozó terápiájának jelenlegi standardjához képest. Az 5FU az elmúlt 15 évben a hatásfokozó terápia egyik fő erőssége volt. Ezek az eredmények nagy lépést jelentenek abban, hogy minél nagyobb számú beteget gyógyíthassunk meg”, mondta Aimery de Gramont MD orvosprofesszor, a párizsi Saint Antoine Kórház és Egyetem onkológiai osztályának vezetője, a GERCOR csoport elnöke és a MOSAIC tanulmány fő vizsgálója, aki hozzátette: “A legfontosabb a betegek gyógyításában a visszaesés megelőzése.”

A MOSAIC nemzetközi randomizált III. fázisban lévő vizsgálat, amelyben 2246 beteg vett részt 20 országban. A tanulmány azon alapult, hogy az áttétes vastagbélrák optimális kezelése^1,2 hasznára válhat a kezdeti stádiumban lévő, lokalizált betegségben szenvedő betegnek is. A vizsgálat elsődleges célja a visszaesés idejének felmérése volt (betegségmentes túlélés) azon betegek esetében, akik operáción estek át elsődleges tumoruk miatt, és standard 5-FU/LV poszt-operatív kemoterápiában részesültek oxaliplatin hozzáadásával vagy anélkül.

A MOSAIC bebizonyította, hogy a standard terápia az oxaliplatinnal történő kiegészítése jelentősen csökkentette a visszaesés és a halálesetek számát az eredeti operáció után (relatív kockázatcsökkentés =23%; p<0.01). “Ami ezekben az eredményekben figyelemreméltó, az a betegségmentes túlélés görbéinek alakulása. Ezek már az indulásnál eltérnek, és a megfigyelés időtartama alatt eltérően viselkedik. A tanulmány világos felépítése lehetővé teszi, hogy megállapítsuk: a megfigyelt különbség valóban az oxaliplatinnak köszönhető”, mondta Marc Buyse, ScD, vezető statisztikus, a Nemzetközi Gyógyszerfejlesztő Intézet (IDDI) igazgatója, és az adatfigyelő csoportjának tagja a MOSAIC tanulmány során. Arra is rámutat, hogy a tanulmány statisztikai elméletei bizonyítottak, és a kezelés hatása a betegek minden alcsoportjában megfigyelhető volt.

A MOSAIC vizsgálat biztonsági eredményeit először a 38. ASCO találkozón mutatták be és vitatták meg 2002 májusában, a floridai Orlandoban. Az 5-FU, az LV és az oxaliplatin kombinációját a betegek jól tolerálják. A leggyakrabban jelentkező mellékhatás a neutropenia (fehérvérsejt-csökkenés) volt, de ezt szövődményként láz csupán az esetek 0,7 százalékában kísérte. A perifériás szenzoriális neuropáthiát tapasztaló betegek között (érzéketlenség, tűszúrásszerű fájdalom az ujjakban) a felépülés szinte minden esetben részleges vagy teljes volt a kezelést követő hat hónapon belül.

A vastag- és végbélrák a rákkal kapcsolatos halálokok között a második a világranglistán, kb. 900 ezer új esetet diagnosztizálnak minden évben. Bár a betegek 80 százalékánál nem kimutatható fennmaradó tumor a sebészeti beavatkozás után, 30-40 százalékuk visszaesik, és végül a rákot követő áttétes betegség áldozatává válik, még akkor is, ha standard hatásfokozó kemoterápiában részesült. Jelenleg a vastagbélrák hatásfokozó terápiájában hat hónapig adunk 5-FU/LV-t.

Áttétes stádiumban több vizsgálatot is végeztek. Az NCI által szponzorált első vonalbeli colorectalis rák kísérlet eredményeit R. Goldberg mutatta be. Ennek a kísérletnek az eredményei bizonyítják a FOLFOX terápia felsőbbrendűségét - (oxaliplatin + 5-FU/LV) az IFL terápiával (irinotecan + 5-FU/LV) szemben, mind a válaszreakció százalékában (RR), a progressziómentes túlélés (PFS) szempontjából, illetve az általános túlélést (OS) és a biztonsági profilt tekintve. Az általános túlélés 19,5 hónap volt a FOLFOX terápiával, szemben az IFL terápiánál tapasztalt 14,8 hónappal (p = 0,0001) amely összességében 4,7 hónapos javulást jelent az oxaliplatin alapú terápiával szemben, és így a túlélési nyereség több, mint 30%. A FOLFOX4 csoport betegeinél általánosan magasabb reakció-arány volt megfigyelhető, és a betegség progressziója lassabban következett be, mint az IFL kezelésben részesült betegeknél. A mellékhatási profil szintén szignifikánsan jobb volt a FOLFOX4 csoport betegeinél, a megbetegedés mértéke, a kezelhetőség és a kedvezőtlen események visszafordíthatósága szempontjából is. Az infúzióban adott 5-FU/LV-vel kombinációban alkalmazott oxaliplatint a vastagbél és a végbél áttétes karcinomájának kezelésére használták olyan betegeknél, akik betegsége visszatért vagy előrehaladt az első vonalbeli bolus 5-FU/LV és irinotecan kombinált terápia befejezése utáni hat hónap alatt vagy azon belül. Az oxaliplatin jóváhagyása a válaszreakció arányán és a tumor progresszió-idejének javulásán alapul, amelyet a folyamatban lévő vizsgálatban figyeltek meg. “A felfedezés, hogy az oxaliplatin hosszabb túlélési időt biztosít a betegek számára a tipikus mellékhatások nélkül, az oxaliplatin alapú kezelést gyorsan terjedő standard terápiává teszi” nyilatkozta a kísérletvezető, Richard M. Goldberg, M.D., a minnesotai Rochester Mayo klinika Rákbetegség Központjának munkatársa. “Ha a terápiás kilátásokat a túlélési idő meghosszabbításával javítjuk, az nagyszerű hír a colorectalis rákban szenvedő betegek ezrei számára.”

Az Országos Rákbetegségek Intézete szponzorálta azt a közvetlen összehasonlító, úgynevezett head to head vizsgálatot, amelyben 795 észak-amerikai beteg szerepelt 140 helyszínen. A résztvevőket előzetesen előrehaladott colorectalis rákkal diagnosztizálták. Az elsődleges cél a FOLFOX4 kezelés első vonalbeli biztonságát és hatékonyságát mérte össze a standard IFL kezelésével. A kutatók négy NCI által támogatott kooperatív rák-kísérlet közreműködő csoportban követték a résztvevőket, hogy meghatározzák a túlélési időt (amelyet a kezelés kezdetétől számítottak), a tumor méretének csökkenését és a betegség előrehaladásának idejét. Továbbá összehasonlították a kezelések között előforduló mellékhatások természetét és komolyságát. A kísérletet az Északi Központi Rákterápiás csoport koordinálta.

A 22 hónapos eredmények azt mutatták, hogy a FOLFOX4 terápiával kezelt betegek körülbelül öt hónappal éltek tovább, mint az IFL terápiával kezelt csoport tagjai. A FOLFOX4-gyel kezelt betegnél emellett szignifikánsan magasabb javulás volt megfigyelhető (44 százalék a 30 százalékkal szemben, és szignifikánsan hosszabb ideig tartott a betegség progressziója kilenc hónapig a hét hónappal szemben). A FOLFOX4-gyel kezelt betegeknél a mellékhatások kevésbé súlyosak, jobban kezelhetőek és gyakran visszafordíthatóak voltak az IFL csoportban tapasztaltakhoz képest. A leggyakrabban tapasztalt mellékhatások a neutropenia (fehérvérsejt-növekedés), és paresthesia (érzéketlenség) voltak. Ezeket az eredményeket alapul véve a vizsgálatvezetők arra jutottak, hogy a FOLFOX4-et figyelembe kell venni az előrehaladott colorectalis rák standard első vonalbeli terápiájánál.

A nagyon biztató eredmények alapján a Sanofi-Synthélabo az Egyesült Államokban regisztrációra nyújtja be az oxaliplatint az első vonalbeli áttétes colorectalis rák (MCRC) kezelésében a 2003-as év második felévében, a colorectalis rák adjuváns terápiájában való használatra pedig 2003 év vége felé. A colorectalis rák adjuváns terápiájára vonatkozó regisztrációs kérelem benyújtására 2003 második felében kerül sor Európában.

A több mint 130 oxaliplatinnal kapcsolatos absztrakt és poszter közül a 2003-as ASCO találkozón foglalkoztak az oxaliplatin szerepével a második vonalbeli terápiában, a májáttéteknél vagy a hasnyálmirigyráknál. A második vonalbeli colorectalis rák kísérlet eredményeit M. Rothenberg mutatta be. A tanulmány a FOLFOX terápiát hasonlította össze az 5-FU/LV-vel, mint második vonalbeli kezelést az áttétes colorectalis rák esetében az IFL kezelés sikertelensége után. A válaszkészség és a progressziómentes túlélés szignifikánsan nagyobb volt a FOLFOX csoportban. Az átlagos túlélés 9,8 hónap volt a FOLFOX csoportban szemben a 5-FU/LV csoportban tapasztalható 8,7 hónappal (p=0.07), amely azt mutatja, hogy javul a túlélési idő ebben a nagyon bonyolult terápiás csoportban, amelynél nem áll rendelkezésre más út. Ráadásul a tanulmány bebizonyította az oxaliplatin kedvezőbb klinikai előnyeit, amelyet a betegséghez kapcsolódó tünetek szignifikáns javulása jelez.

A harmadik vonalbeli colorectalis rák kísérlet eredményeit N. Kemeny mutatta be.

Az Egyesült Államokban az ELOXATINâ -t (oxaliplatin injekció) használatra engedélyezték kombinációban az infúzióban adott 5-fluorouracillal (5-FU) és leucovorinnal (LV), és jelenlegi indikációja a vastagbél vagy a végbél áttétes carcinomájának kezelése, akiknek betegségük kiújult vagy előrehaladt hat hónapon belül az első vonali terápia alkalmazása után, kombinációban a bolus 5-FU/LV-vel és az irinotecannal. Az ELOXATINâ jóváhagyása a válaszreakció-készségen és a kísérlet során a tumor progressziójának időtartamán alapult. Az adatok, amelyek alátámasztják a klinikai előnyöket, mint például a betegséghez kapcsolódó tünetek javulása vagy a túlélési idő növekedése, a benyújtáskor még nem álltak rendelkezésre. Az ELOXATINâ (oxaliplatin injekció) kemoterápiás rák hatóanyag, és olyan szakképzett orvos felügyelete mellett alkalmazható, aki járatos az ilyen gyógyszerek használatában.

Az ELOXATINâ nem adható olyan betegeknek, akik ismert allergiában szenvednek az ELOXATINâ -ra vagy más platinavegyületekre. A fogamzó képes nőket figyelmeztetni kell, hogy ne essenek teherbe az ELOXATINâ -kezelés alatt. Más platinavegyületekhez hasonlóan túlérzékenység és anafilaktikus reakciók előfordulhatnak. Az ELOXATINâ -t gyakran társítják pulmonaris toxicitással, amely akár halálos is lehet, illetve az elsődleges perifériás szenzoros neuropátia két fajtájával: egyikük akut, korán jelentkezik és visszafordítható, míg a másik tartós (>14 nap). Az akut tünet, a faringo-laryngealis dysesthesia a betegek 1-2%-nál jelentkezik, akik dysphagia vagy dyspnea szubjektív tapasztalását írják le, laryngospasmus vagy bronchospasmus nélkül (nincs stridor vagy nehézlégzés) szintén előfordulhat.

Mind az 5-FU-t, mind pedig az ELOXATINâ -t társítják gasztro-intestinalis és hematológiailag kedvezőtlen eseményekkel. Amikor az ELOXATINâ -t kombinációban alkalmazzák az 5-FU-val, az ilyen események előfordulása gyakoribbá válik. Az egyik leggyakrabban tapasztalt kedvezőtlen esemény az ELOXATINâ -nal kapcsolatban kombinációban az infúziós 5-FU/LV-val az akut neuropathia 56%, tartós neuropathia 48%, fáradtság (68%), hasmenés (67%), szédülés (65%) és hányás (40%). Változások a hematológiai paraméterekben szintén előfordultak: anemia (81%), leukopenia (76%), neutropenia (73%), és thrombocytopenia (64%).

Az ELOXATINâ -t jelenleg a Sanofi-Synthélabo több, mint 60 országban forgalmazza az első és második vonalbeli áttétes colorectalis rák kezelésére, és széleskörű kutatást folytat világszerte új indikációk kifejlesztésére. Az ELOXATINâ forgalma világszinten 389 millió Eurót ért el 2002-ben. 2003 első negyedévében a forgalom 185 millió Euró volt. Az oxaliplatint a Debiopharm S.A. vállalattal közösen fejlesztették ki.

A Sanofi-Synthelabo kutatásban érdekelt multinacionális gyógyszergyártó nagyvállalat-csoport, amelynek 32500 munkatársa van több, mint 100 országban. A vállalat székhelye Párizsban van, és jegyzik a párizsi tőzsdén (Euronext: SAN) valamint New Yorkban (NYSE : SNY). 7,4 milliárdos konszolidált értékesítésével a 2002-es évben a Sanofi-Synthélabo hetedik Európában, és a világ 20 legnagyobb gyógyszergyártójának egyike. 52 vegyületből álló K+F portfoliójával fejlesztés alatt a Sanofi-Synthélabo négy fő terápiás területre összpontosít: cardiovascularis betegségek és thrombosis; a központi idegrendszer betegségei, belgyógyászat és onkológia.

A magánkézben lévő értékpapírokkal kapcsolatos peres eljárások reformjáról szóló 1995. évi törvény (U.S. Private Securities Litigation Reform Act) értelmében jelen dokumentum nem tényadatokra épülő kijelentéseket tartalmaz, amelyek jövőre utaló állításnak minősülnek. Ezek az állítások a menedzsment jelenlegi várakozásain vagy hiedelmein alapulnak, és különböző tényezők és bizonytalanságok függvényei, amely által a tényleges eredmények jelentős mértékben eltérhetnek a jövőre utaló állításokban megfogalmazott elvárásoktól. Ilyen faktorok, egyebek mellett, a következők lehetnek: a Sanofi-Synthélabo képessége, hogy jelenlétét nyereségesen kiterjessze az Egyesült Államokban, a Sanofi-Synthélabo kutatás-fejlesztési programjainak sikere, a Sanofi-Synthélabo képessége, hogy védelmezze saját szellemi tulajdonra vonatkozó jogait, valamint az egészségügyi költségek térítésével és árképzéssel kapcsolatos reformok, főképp az Egyesült Államokban és Franciaországban.